www.medicinapropraxi.cz / Med. Praxi. 2024;21(5):276-280 / MEDICÍNA PRO PRAXI 277 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Imunopatogeneze diabetu mellitu 1. typu – pohled pro klinickou praxi Úvod Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je druhou nejčastější formou diabetu. Častěji (ne ale výlučně) se manifestuje v dětství či mladém věku. Hyperglykemie u DM1 je dána inzulinopenií. Ta vzniká destrukcí β‑buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu vlastním imunitním systémem. DM1 tedy patří mezi orgánově specifická autoimunitní onemocnění. Pokles produkce inzulinu není lineární, probíhá spíše v jakýchsi vlnách. Nicméně pokud je zničeno více než 85 % β‑buněk, stávající β‑buňky již nezvládnou udržet glukózovou homeostázu, diabetes se klinicky manifestuje a jediným řešením je doživotní injekční aplikace inzulinu. Regenerační schopnosti β‑buněk nejsou dobré a stav je tak se současnými medicínskými znalostmi a možnostmi nezvratný. Rychlost rozvoje DM1 klesá s věkem. To znamená, že obvykle čím je člověk starší, tím je nástup diabetu pomalejší (1). Klíčová role v procesu destruktivní inzulitidy je tradičně připisována autoreaktivním T lymfocytům s tzv. převažující polarizací ve směru Th1 (viz dále). Celý proces je ale komplikovaný, vícestupňový, v mnohém ještě nejasný, a určitě není také interindividuálně identický (1, 2). Imunitní systém se tradičně dělí na složku nespecifickou (komplement, fagocytující buňky apod.), zajišťující „první linii obrany“ a fylogeneticky mladší složku specifickou, která je vybavena tzv. imunologickou pamětí. Do složky specifické imunity patří B lymfocyty mající schopnost po vyzrání v tzv. plazmatické buňky produkovat protilátky (tzv. humorální imunita) a T lymfocyty, které se dělí na pomocné (mají na svém povrchu znak CD4) a cytotoxické (CD8+) lymfocyty (3). Pomocné T lymfocyty (značené Th, z anglického helper) charakteristické znakem CD4 na svém povrchu rozpoznávají antigeny, které jim ve vazbě s HLA molekulami II. třídy nabízí profesionální antigen prezentující buňky (APC z Antigen Presenting Cells, jejich typickým zástupcem jsou dendritické buňky). Th lymfocyty se dále dělí podle svého specifického hlavního transkripčního faktoru a cytokinového spektra, což podmiňuje jejich odlišné role v imunitních reakcích. Th1 buňky jsou definované produkcí interferonu (IFN)-γ a jejich hlavním transkripčním faktorem je T‑bet. Th1 lymfocyty se účastní imunitních odpovědí na intracelulární patogeny (viry, mykobakterie). Th2 buňky produkují interleukin (IL)-4/IL-5/IL-13 a jejich hlavním transkripčním faktorem je GAΤA3. Th2 buňky jsou důležité v boji s velkými extracelulárně lokalizovanými patogeny, jako jsou helminti. Dále byly popsány Th17 buňky produkující IL-17/IL-22 s hlavním transkripčním faktorem RORγt. Ty se účastní imunitních reakcí na extracelulární patogeny včetně některých bakterií a hub. Dále podskupinou pomáhající B lymfocytům při produkci protilátek jsou tzv. folikulární pomocné T lymfocyty (Tfh). Tfh buňky produkují IL-21 a exprimují Bcl6. Lymfocyty by neměly reagovat vůči tělu vlastním strukturám, pokud jsou tyto struktury v pořádku. Imunologická tolerance je zajišťována již centrálně, a to v thymu. Lymfocyty, které mají tendenci reagovat neadekvátně, jsou zde preventivně eliminovány. Pro případ, že by nepostačovala regulace centrální, jsou v periferii připravené potlačovat neadekvátní imunitní reakce tzv. imunoregulační T lymfocyty (Tregs), které řadíme též k pomocným T lymfocytům a specificky exprimují Foxp3 (3, 4). Role přirozené imunity při vzniku DM1 Role přirozené imunity byla zprvu ve vztahu ke vzniku DM1 opomíjena. Nicméně její komponenty při vzniku DM1 svoji roli jistě sehrávají, minimálně v časnějších fázích rozvoje DM1. Jednak jsou to výše zmíněné dendritické buňky, které svojí podstatou jsou na pomezí specifické a nespecifické imunity, a které jsou klíčové pro zahájení specifické imunitní odpovědi. Jejich odchylky byly u pacientů s DM1 (i u jiných autoimunitních chorob) zdokumentovány. Jsou to ale i makrofágy, které jsou také schopné iniciovat destrukci β‑buněk, ale i se na ní přímo podílet. Neutrofily se též mohou podílet svojí produkcí zánětlivých mediátorů. Role NK buněk (natural killers) u DM1 není zcela jasná, za což částečně může i jejich diverzita, ale i zde existují zprávy o jejich různých abnormalitách u DM1 pacientů (2). Ve vztahu k patogenetické roli přirozené imunity při vzniku DM1 je důležitá produkce IL-1 a typu I interferonů (IFN; pozn. – do této skupiny patří všechny IFN kromě IFN‑γ, ten je jediným zástupcem typu II). IFN‑α působí na β‑buňky tak, že ony samy zvyšují prezentaci autoantigenů a stávají se tak více „viditelné“ pro autoreaktivní T lymfocyty a v synergii s IL1β přímo přispívá k zániku β‑buněk (2). Význam produkce autoprotilátek a stadia diabetu 1. typu Určitým paradoxem je, že charakteristickým znakem DM1 je produkce autoprotilátek. Přitom je výše uvedeno, že klíčová role při vzniku DM1 připadá buněčné imunitě. Role autoprotilátek v patogenezi DM1 je dosti nejasná (2). V každém případě je to ale dobře stanovitelný marker upozorňující na přítomnost inzulitidy a na riziko její progrese. Aktuálně mohou být v našich podmínkách rutinně stanoveny autoprotilátky namířené proti inzulinu, dále proti IA2 (Islet Tyrosine Phosphatase 2) a proti GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase). Laboratoře již také stále častěji nabízí stanovení protilátek proti zinkovému transportéru 8 (ZnT8), což je transmembránový protein, který se nachází na membránách sekrečních granulí inzulinu. Vyšetření protilátek i proti ZnT8 samozřejmě autoprotilátkovou diagnostiku zpřesňuje. Dále platí, že pozitivita více autoprotilátek, a také jejich vyšší titr, značí vyšší riziko. Poznatky v této oblasti umožnily stanovit stadia rozvoje diabetu 1. typu a pokročit v predikci diabetu (viz dále) (1). Jako první stadium diabetu mellitu 1. typu se nyní označuje situace, kdy člověk má již pozitivní alespoň 2 s diabetem asociované autoprotilátky, jeho glukózová homeostáza je ale ještě naprosto normální. Pětileté riziko klinické manifestace diabetu je v tomto případě asi 44 %. Pokud se již kromě uvedené pozitivity autoprotilátek objeví porucha glukózové homeostázy, ale ještě nejsou splněna diagnostická kritéria diabetu, hovoří se o tzv. 2. stadiu diabetu 1. typu. Pětileté riziko klinické manifestace diabetu, a tedy přechodu do 3. stadia je zde asi 75 %. Medián doby přechodu do 3. stádia je 2 roky. Při klinické manifestaci diabetu (tedy v tomto 3. stadiu) je ale ještě určitá funkční masa β‑buněk, která je klinicky významná (diabetes je stabilnější nejen z hlediska hyperglykemií, ale i hypoglykemií), byť nedokáže zcela zajistit glukózovou homeostázu. Čtvrté stadium pak znamená delší
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=